Приветствую Вас Гость | RSS

Онко-клиника в Израиле






ГлавнаяРегистрация Вход
Понедельник, 29.05.2017, 05:10  
Главная » Статьи » Статьи про рак

Таргетинговая терапия рака в Израиле

Поиск генетических предпосылок онкозаболеваний

Для оценки роли наследственных факторов в развитии многофакторного заболевания большую практическую ценность представляет исследование полиморфных маркеров в генах-кандидатах, продукты которых вовлечены в патогенез многофакторного заболевания. Подход «ген-кандидат» (GAS - Gene Association Study) позволяет сфокусироваться на одном или нескольких вариантах в области гена, продукт которого вероятно вовлечен в развитие патологии. Наличие корреляции маркера с болезнью либо свидетельствует о прямой связи между исследованным локусом и наследственной патологией, либо в основе ассоциации может лежать сцепление между маркерным локусом и локусом, обусловливающим развитие болезни, если эти локусы расположены достаточно близко друг от друга. Ассоциация может оказаться мнимой за счет негомогенности популяции, малочисленности выборок, некорректности критериев отбора при формировании выборок больных и здоровых индивидов или неправильных представлений об этиопатогенезе заболевания. Группы сравнения должны быть правильно подобраны и хорошо охарактеризованы.  лечение рака в Израиле.

Быстрый прогресс в области молекулярной генетики, стремительное развитие и удешевление методов генотипирования привели к прорыву в области ассоциативных исследований. Основной научный ресурс с данными по изменчивости генома человека dbSNP129 к 2008 году насчитывал примерно 11 млн. однонуклеотидных вариантов и 3 млн. коротких инсерций и делеций. Кроме того, примерно к этому же времени были открыты масштабы структурной вариабельности ДНК - инсерции, делеции, дупликации, инверсии участков ДНК размером более 1 кб (1000 п.н.).

Распространенные ранее работы «ген-кандидат», посвященные изучению корреляции между известными полиморфными вариантами генов, образующих генные сети мультифакториальных заболеваний, в настоящее время дополнены масштабными полногеномными ассоциативными исследованиям на микрочипах. Результаты этих исследований объединены в каталоге Genome-Wide Association Studies(GWAS) в рамках международного проекта HapMap Project (генетическая карта гаплотипов), являющегося фактически преемником программы "Геном человека”. Целью проекта HapMap, который стартовал в 2002 году, было картирование однонуклеотидных полиморфных вариантов и гаплотипов, входящих в состав геномов 270 индивидуумов из Нигерии, Китая, Японии и США. База данных гаплотипов включает 3800000 SNP для 4-х популяций. В среднем полиморфным является каждый десятый ген с частотой встречаемости альтернативных аллелей до 50%, и отличия затрагивают каждый тысячный нуклеотид (по некоторым оценкам, каждый 300-ый).

Описано 7 млн. однонуклеотидных вариантов с частотой встречаемости минорных аллелей более 5% и 4 млн. SNP с частотой от 1% до 5%, что составляет 0,3% всего генома. Подавляющее большинство из них являются нейтральными. Так как смежные вариации ДНК наследуются совместно в составе сегментов или гаплотипов, то генотипировать все известные SNP нет необходимости. По результатам проекта HapMap Project было установлено неравновесие по сцеплению для 3,5 млн. SNP, что дало возможность изучать ассоциации не для всех 11 млн. замен, а для примерно 300 000 tag SNP. К настоящему времени идентифицировано более 1000 участков генома человека, сопряженных с различными комплексными признаками и предрасположенностью ко многим заболеваниям. лечение рака в Израиле.
Успехи в изучении распределения блоков неравновесия по сцеплению в геноме человека позволили поднять исследования ассоциаций на новый уровень - стало возможно выбирать максимально информативные наборы полиморфных маркеров tag-SNP, характеризующих большинство наиболее распространенных полиморфных вариантов в интересующем регионе генома. В результате, задача поиска полиморфных вариантов, коррелирующих с мультифакториальными заболеваниями, стала более реальной. Развитие методов высокопроизводительного генотипирования привело к появлению биологических микрочипов высокой плотности, содержащих от 300 тыс. до 1200 тыс. полиморфных маркеров, равномерно распределенных по всему геному. Благодаря большим размерам выборок (тысячи и десятки тысяч человек) данный подход (GWA) обладает высокой статистической мощностью, воспроизводимостью и надежностью результатов. лечение рака в Израиле.

Большое число SNP, анализируемое в полногеномных ассоциативных исследованиях, затрудняет статистический анализ, так как уровень достоверности P<0,001 означает, что при анализе 100000 SNP примерно 100 дадут ложнопозитивный результат. С этим связаны требования к высокому уровню достоверности (P<10-5). При отсутствии воспроизводимости эффектов, имевших значимость порядка 10-3-10-5, они не включаются в каталог GWAS. Это, в свою очередь, ведет к увеличению числа ложноотрицательных результатов. Другие факторы ложного ассоциирования - это ошибки стратификации и артефакты генотипирования. К публикациям GWAS предъявляются следующие требования: работы не могут быть ограничены изучением только генов-кандидатов, число SNP должно быть больше 100000. Желательно подтверждение полученных данных о наличии корреляции в независимых исследованиях на других выборках и больных, и контроля.

С одной стороны, требования к высокому уровню достоверности диктуют необходимость работать с очень большими когортами и больных, и здоровых (контроля), что затрудняет подбор гомогенной группы пациентов, особенно при меньшей распространенности заболеваний. С другой стороны, чем меньше пенетрантность варианта (меньше, соответственно, значение OR), тем вероятнее значимость не генетических, а, например, средовых факторов, что еще больше усложняет подбор однородной выборки. В настоящее время каталог GWAS включает 599 публикаций и 2905 SNP и охватывает 363 заболевания, показателя или состояния организма. Воспроизводимость любых ассоциативных работ может зависеть не только от стандартных факторов, типа недостаточно жесткой стратификации выборки, или ошибок генотипирования, но и от различий в структуре неравновесия по сцеплению между разными выборками, так как рекомбинация в ряду поколений уменьшает размер блоков сцепления. лечение рака в Израиле.
В настоящее время для поиска генетических предпосылок развития многофакторного заболевания используются 2 основных подхода: полногеномное сканирование на чипах (GWAS - genome wide association studies) и подход «ген-кандидат» (GAS - gene association studies). GWAS исследования включают от 300 тысяч до 1,2 млн. снипов и, в связи со множественностью сравнений, требуют выборок в тысячи и десятки тысяч человек. При меньшей распространенности заболеваний, тем более ограниченных детской популяцией, такие исследования практически невозможны. В этом случае оптимальным представляется изучение полиморфных маркеров в генах-кандидатах, продукты которых, предположительно, могут быть вовлечены в патогенез многофакторного заболевания. Выбор генов-кандидатов также может осуществляться разными способами: прослеживание метаболических путей и генных сетей различных заболеваний, анализ локусов, которые продемонстрировали эффекты в других ассоциативных исследованиях. лечение рака в Израиле.

Генетическая нестабильность

Известно, что возрастание генетической нестабильности приводит к накоплению соматических мутаций и увеличивает вероятность развития онкологических заболеваний. Наиболее высокий уровень нестабильности генома наблюдается у лиц с наследственными заболеваниями и синдромами (атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, синдромы Блума, Ли-Фраумени, Вернера и т.д.), сопровождающимися очень высоким риском возникновения злокачественных новообразований. Частота клеток крови, несущих генные и/или структурные соматические мутации, у таких пациентов в несколько раз (иногда десятков и сотен раз) выше по сравнению с контрольным уровнем у здоровых лиц. У онкологических больных со спорадическими опухолями различных локализаций также обнаружено статистически значимое увеличение числа лимфоцитов с микроядрами, хромосомными аберрациями и генными мутациями. Факт наличия генетической нестабильности может рассматриваться как фактор риска первичных, вторичных опухолей, а также рецидивов. лечение рака в Израиле.

Сложность взаимодействий генотип-среда, огромное количество факторов, влияющих на это взаимодействие, осложняет поиск генетических маркеров мультифакториальных заболеваний. GAS и GWAS исследования не заменяют, а дополняют друг друга, и метод «ген-кандидат», безусловно, не утратил своей актуальности. Строгая стратификация выборок и использование всех современных достижений мировой науки при подборе аллельных вариантов генов предрасположенности для исследования могут существенно увеличить прогностическую эффективность выявляемых генетических маркеров.

На сегодняшний день при диагностике онкозаболеваний используют множество методов: рентгеноскопия, томография и многие другие. В последние годы получил широкое распространение метод анализа белковых онкомаркеров (иммунологический тест).

Совершенствование методов лечения опухолевых заболеваний при внедрении методов медицинской генетики

Одной из новых областей исследования, возникшей в связи с расшифровкой генетического кода человека, стала фармакогенетика. Данный термин можно объяснить как подбор лекарственных препаратов с учётом индивидуальных генетических особенностей пациента или опухоли. лечение рака в Израиле.

Несмотря на то, что до внедрения этой технологии в широкую практику пройдёт ещё немало времени до ее широкого внедрения в медицину. Её эффективность очень многообещающая. Один из наглядных примеров применения фармакогенетики связан с проведением химиотерапии при раке молочной железы.

Известно, что важное место в схеме лечения пациенток, прошедших хирургическое удаление опухоли молочной железы, занимает химиотерапия. Согласно традиционному подходу к этому вопросу, практиковавшемуся до недавнего времени, пациентки со схожими на первый взгляд типами опухолей проходили химиотерапию по одной и той же схеме.

Работа над расшифровкой человеческого генома повлекла за собой появление новых методов и диагностических возможностей в области генетики, при помощи которых было установлено, что рак молочной железы не является однородным заболеванием, и каждая опухоль обладает собственными, присущими только ей характеристиками. Таким образом, опухоль молочной железы у одной пациентки отличается от опухоли другой пациентки. Даже при схожих клинических данных разные опухоли могут проявлять себя различным образом, в том числе и по-разному, реагировать на проводимую терапию.

На сегодняшний день, при помощи различных современных технологий, существует возможность с большей точностью определить шансы каждой отдельно взятой пациентки на излечение. Это осуществляется путём определения генетического профиля опухоли, заключающегося в определении степени экспрессии определённых генов в опухолевых клетках. лечение рака в Израиле.

Также, на основании полученной информации можно определить целесообразность проведения химиотерапии в каждом конкретном случае. В частности, на этом принципе основан современный вид лабораторного исследования, называющийся Oncotype DX, по праву считающийся одним из передовых достижений в данной области. лечение рака в Израиле.

Для проведения данного исследования используется образец ткани опухоли, забранный при биопсии. По результатам данного исследования, основанным на степени выраженности различных генов в клетках опухоли, возможно с большой долей вероятности определить, у каких пациенток существует низкий риск развития рецидива или метастазирования, и таким образом избавить их от прохождения излишнего курса химиотерапии.

Таргетные препараты в лечении рака в Израиле (target - «мишень» (англ.)).

В ходе развития раковой опухоли, на клеточном уровне происходят различные молекулярные и генетические процессы. Многолетнее изучение этих изменений позволяет на сегодняшний день определить характеристики, присущие исключительно опухолевым клеткам и отличающие их от клеток здоровых тканей. На основании этих отличий стала возможной разработка лекарственных препаратов, губительных для клеток опухоли, и в то же время причиняющих минимальный ущерб здоровым тканям. лечение рака в Израиле.

Для подобных препаратов не существует такого понятия, как максимальная дозировка, поскольку предполагается, что они не обладают токсическим воздействием на организм. Применение таких препаратов носит название «таргетная терапия» (targeted therapy) или «биологическая терапия». Её отличие заключается в том, что каждый конкретный препарат эффективен лишь в отношении того типа опухолей, который обладает характеристиками «под которые» данный препарат был разработан.

До настоящего времени, на основании этого принципа были разработаны несколько препаратов, например, Herceptin (Герцептин)и Lapatinib (Лапатиниб), действующие на рецепторы эпидермального фактора роста человека-2 (her-2), выраженная экспрессия которого определяется в некоторых видах опухолей молочной железы. Эти два препарата являются представителями группы биологических препаратов, избирательно действующих на злокачественные клетки, и в то же время нейтральные для здоровых систем организма. лечение рака в Израиле.

Задачей данного вида терапии является достижение максимального лечебного эффекта при минимальном воздействии на организм. Знание генетических особенностей каждого отдельного человека сделает возможным подбор наиболее оптимальной схемы лечения для каждого пациента. Например, замены лучевой терапии на другой, не менее эффективный вид лечения, в случае если генетические особенности пациента предрасполагают его к сильному повреждению здоровых тканей при воздействии радиации. лечение рака в Израиле.

Будущее онкогенетики. лечение рака в Израиле.

Целью данного направления научных исследований является то, чтобы в будущем понятие «генетический профиль» вошло в нашу повседневную жизнь. Возможно даже, что однажды информация о генетическом профиле каждого из нас будет записана на магнитной карте, чтобы облегчить лечащему врачу подбор наиболее подходящего вида лечения для каждого конкретного пациента.

Более того, предполагается, что совершенно новым станет метод генной паспортизации. Он может позволить обнаруживать не уже развивающуюся болезнь, а определять возможность развития раковой опухоли у человека. Т.е. позволит предотвратить развитие такой опухоли, а не бороться с уже проявившимся заболеванием.

Категория: Статьи про рак |
Просмотров: 1209 | Теги: причины опухолей, опухоли, Метастазы, лейкоз, рак

Израиль - каталог сайтов, рейтинг, обзоры интернета ТИЦ и PR сайта by Анти-Бан Яндекса для сайта Russian America Top. Рейтинг ресурсов Русской Америки. Проверка ТИЦ