Приветствую Вас Гость | RSS

Онко-клиника в Израиле






ГлавнаяРегистрация Вход
Понедельник, 29.05.2017, 05:10  
Главная » Статьи » Статьи про рак

Причины рака. Онкогены
В пользу генетической природы злокачественности свидетельствовали два факта:

1. Совпадения между существованием наследуемых опухолей и наличием специфических хромосомных транслокаций в клетках опухоли.
2. Стабильность злокачественных свойств в трансформированных клетках и их передача из одного клеточного поколения в другое также свидетельствует в пользу генетической природы опухоли.

История открытия онкогенов

Наиболее прямые доказательства генетического контроля образования злокачественных опухолей были получены при изучении температуро-чувствительных мутаций у вирусов. В начале 1970-х годов были получены температурочувствительные мутанты вируса саркомы, которые трансформировали нормальные клетки в раковые только при определенной температуре. Это значит, что при этой температуре экспрессируется мутация только одного гена, и этого достаточно для того, чтобы вызвать опухолевую трансформацию и поддерживать ее.

Инактивация этой мутации при другой температуре возвращала клетку в нормальное состояние. Таким образом, в вирусе саркомы содержится один ген, вызывающий и поддерживающий злокачественность. Он был назван онкогеном. В конце 1970-х годов был выделен первый онкоген из вируса саркомы курицы и был назван src.

LTR вирусов содержат многие из регуляторных сигналов транскрипции: сайты инициации транскрипции, полиаденилирования.  Вскоре было показано, что искусственное введение гена src в генетический аппарат клетки трансформирует ее и без вируса.

После этого были открыты и другие вирусные онкогены: myc, ras, abl и многие другие. Стало ясно, что опухолевые вирусы вызывают опухоли не сами по себе, а потому, что вносят онкоген в генетический аппарат клетки и закрепляют его там. Если удалить онкоген из генетического аппарата вируса, то он, не лишаясь способности размножаться и интегрироваться в геном клетки, утратит возможность вызывать формирование злокачественных опухолей.

Геномы нормальных клеток позвоночных содержат последовательности, которые похожи, но не полностью идентичны гену src, входящему в состав вируса саркомы Рауса. Поэтому их называют несколько по-разному: v-src вирусный (онкоген), c-src -клеточный (протоонкоген).

Позднее было установлено, что во всех нормальных клетках есть гены, очень близкие по структуре к известным вирусным онкогенам. Их известно уже около 100.

Эти гены регулируют нормальное поведение клетки - ее ответы на ростовые факторы, на гормоны, нормальный темп и "расписание” ее делений. Протоонкогены находятся под контролем других генов. Мутации протоонкогенов выводят их из-под воздействия контролирующих генов и в результате чего они становятся автономными. Как правило, опухолеродное действие различных канцерогенных факторов приводит к постоянной активности протоонкогена. Так, хромосомные транслокации могут перенести протоонкоген в новое положение - под контроль постоянно активного промотора.

В результате этого переноса протоонкоген начинает работать непрерывно, не давая клетке выйти из цикла делений (myc), или посылая непрерывные сигналы с мембраны в ядро (ras), или приводя к синтезу ростовых факторов. Некоторые опухолевые вирусы сами по себе не содержат онкогена, но, встраиваясь в хромосому рядом с протоонкогеном, активируют его, вызывая непрерывную активность ("вставочный” канцерогенез).

Канцерогенные вещества и облучение обладают высокой мутагенной активностью, вызывая мутации в различных генах, в том числе и в протоонкогенах. Эти мутации могут вести либо к нарушению регуляции протоонкогена, и тогда он выходит из-под контроля, либо к изменению свойств белка, кодируемого этим онкогеном.

Антионкогены или супрессоры опухолей

Примерно один из каждых 20 тыс. детей имеет предрасположение к ретинобластоме - опухоли, возникающей в детстве из предшественников клеток сетчатки глаза. Известны две формы заболевания - наследственное и ненаследственное.

В случае наследственной формы ретинобластомы множественные опухоли обычно возникают независимо в обоих глазах. При ненаследственной форме ретинобластомы, только одна опухоль возникает только в одном глазу.

Предположили, что у особей с наследственной формой утрачена активность гена-супрессора опухолеобразования. Поэтому гетерозиготы по мутации данного гена являются генетически предрасположенными к опухолеобразованию. Первая же соматическая мутация этого локуса, делает данную клетку гомозиготой по мутации, из которой и начинает развиваться опухоль. Таким образом, ретинобластома возникает по двухударному механизму: одна мутация наследственная, другая - соматическая. Этот ген у человека, отсутствие активности которого является критическим обстоятельством в развитии ретинобластомы, называется Rb. У детей-гомозигот по нормальному аллелю гена Rb, опухоль возникает очень редко, вследствие случайного возникновения мутаций гена Rb в обеих хромосомах одной клетки (что является очень редким событием).

В более поздних исследованиях было установлено, что потеря активности гена Rb вызывает разнообразные формы опухолей, не только ретинобластому.

Некоторые онкогенные вирусы (например, аденовирусы, вирус SV40) осуществляют онкогенное действие из-за того, что их онкогены кодируют белки, образующие комплексы с Rb-белком, что также предотвращает его связывание с фактором транскрипции E2F.

Другой ген-супрессор опухолеобразования называется p53 (p-protein, 53-53 кДа). Действие мутантных аллелей этого гена вовлечено в развитие примерно 50% всех типов опухолей у человека. Так же как и в случае гена Rb, для онкогенного действия клетка должна быть гомозиготной по мутантным аллелям гена p53. К настоящему времени выделено свыше 3400 мутаций гена p53. На сегодняшний день активно изучается какие мутации в гене p53 ассоциированы с отдельными видами рака.  Белок, синтезируемый геном p53, способен связываться с ДНК и действует как фактор транскрипции.

Белок P21 связывается с белками cyclin (cyc) и cyclin/cyclin dependent kinase (Cdk), что блокирует киназную активность, необходимую для перехода из G1 в S - фазу. Как уже показано, промоторы нескольких генов связывают белок p53, один из которых - WAF1 - специфически активируется нормальным белком p53. В свою очередь, продукт гена WAF1 это белок с молекулярной массой 21 кДа, называемый p21. Когда белок P21 синтезируется в избытке, это блокирует переход клетки из фазы G1 в S. Задержка возникает из-за того, что p21 связывается с комплексом Cdk/cyc, который блокирует киназную активность, необходимую для активирования генов, необходимых для перевода клетки из фазы G1 в фазу S.

В нормальной клетке самым простым способом вызвать каскад генной активности, ведущий к остановке в G1, является индукция повреждений в молекуле ДНК, например облучением клетки. В результате этого по непонятным причинам повреждения ДНК приводят к стабилизации белка p53 и начинается каскад событий.

Задержка клетки в G1 дает клетке время индуцировать систему репарации ДНК. Если размеры повреждений ДНК слишком велики и не могут быть восстановлены, клеточный цикл не восстанавливается, а клетка переходит на режим апоптоза (запрограммированной гибели клетки - см. раздел 14). Индукция апоптоза является важнейшей функцией генаp53.

У клеток-гомозигот по мутации гена p53, не активируется ген WAF1 и нет белка p21, чтобы блокировать активность Cdk, в результате клетка не задерживается в фазе G1, и апоптоз у них не происходит. Клетка ускоренно вступает в S-фазу, да к тому же и отягощенная генетическими повреждениями. Все это усиливает возможность возникновения рака.

Категория: Статьи про рак |
Просмотров: 1358 | Теги: причины опухолей, опухоли, Метастазы, лейкоз, рак

Израиль - каталог сайтов, рейтинг, обзоры интернета ТИЦ и PR сайта by Анти-Бан Яндекса для сайта Russian America Top. Рейтинг ресурсов Русской Америки. Проверка ТИЦ