Факторы метастазирования и проблемы гетерогенности опухолевых клонов - Лечение в Израиле с By Medical Service, лечение рака

Приветствую Вас Гость | RSS

Онко-клиника в Израиле






ГлавнаяРегистрация Вход
Пятница, 09.12.2016, 04:56  
Главная » Статьи » Общая теория рака

Факторы метастазирования и проблемы гетерогенности опухолевых клонов


  Факторы, стимулирующие пролиферацию, которые вызывают трансформацию, определяют также и характер метастазирования опухоли.

  Основным механизмом действия половых гормонов на развитие рака, как считают многие авторы, является их митогенный эффект (Терещенко, Кашулина).

  Бурная пролиферация опухолевых клеток, в основе которой лежит избыточный уровень половых стероидов, служит одной из предпосылок инвазивного роста первичной опухоли.

  В тканевой теории эти проблемы получают новое освещение, поскольку рассматриваются не в контексте «гормон — клетка», а в системе «гормон — тканевый гомеостаз».

  В этом контексте связей ткань рассматривается как саморегулирующаяся относительно автономная система, находящаяся в системе регуляции организма. Поэтому независимо от природы канцерогенных факторов результат воздействия на ткань проявляется в виде того или иного уровня функциональной нагрузки, определяющей пролиферативный режим ткани.

  Ответные реакции ткани на изменения внешних воздействий более однотипны, чем характер воздействия различных канцерогенных факторов. При этом эндогенное канцерогенное воздействие функционального характера осуществляется через те связи, которые действуют также и в норме.

  Следовательно, канцерогенные воздействия, которые явились причиной опухолеобразования, сохраняют свое канцерогенное действие на стадии прогрессии опухоли вплоть до злокачественной фазы. Что касается влияния иммунитета, то многие авторы констатируют иммунологическую несостоятельность организма при раке, что способствует диссеминтации опухоли.

  Под иммунологической несостоятельностью понимают не только недостаточный уровень иммунных реакций организма, но и способность опухолевых клеток «ускользать» от их повреждающего действия. В большей мере такой возможностью обладают слабоантигенные анаплазированные элементы опухоли.

  Хотя иммунологическая несостоятельность при раке и признается многими авторами, однако в теоретическом плане проблема до конца не решена. В тканевой модели эта проблема получает новое освещение и решение. Поскольку из-под контроля выходят стволовые клоногенные клетки, которые обеспечивают в норме тканевое воспроизводство, то проблема их чужеродности в отношении иммунитета снимается.

  С позиции новой модели тканевый контроль осуществляет функцию контроля пролиферации, которую раньше связывали с иммунной системой. Следовательно, нарушение контроля деления клеток связано с состоянием тканевой системы, а не вызвано мутацией онкогенов.

  Распространенной точкой зрения является представление, согласно которому опухолевая прогрессия отражает постоянную кариотипическую изменчивость популяции опухолевых клеток и появление в пределах опухоли субпопуляции с новыми фенотипическими свойствами (Лобко, Порубова).

  Исходя из нового понимания механизма трансформации, согласно тканевому подходу, опухолевая прогрессия представляет собой процесс прогрессирующей эмбрионализации, в результате которой нарушается тканевый контроль, а стволовые и коммитированные клетки переходят к злокачественному росту.

  Степень злокачественности клетки определяется степенью клоногенности или пролиферативным потенциалом, который максимален у стволовых и минимален у дифференцированных клеток. По мере дифференцировки опухолевых клеток их злокачественность исчезает у дифференцированных форм.

  Первые убедительные доказательства гетерогенности популяций опухолевых клеток в отношении метастатических потенций были представлены в работах Fidler и Kripke.

  Авторы пришли к заключению, что в пределах первичной опухоли предсуществуют субпопуляции опухолевых клеток с различным метастатическим потенциалом. Метастатическая гетерогенность клеток первичных опухолей была затем подтверждена во многих экспериментах.

  Как считают Fidler, Poste, для возникновения метастатической гетерогенности в популяции опухолевых клеток не требуется длительного латентного периода.

  Создается впечатление, что гетерогенность клонов имеется в ткани еще до канцерогенного воздействия. Это предположение можно корректно обосновать тем, что при изоляции и трансплантации стволовые клетки проявляют злокачественный рост в силу имманентных свойств.

  Процесс метастазирования начинается с локальной инвазии стромы хозяина клетками первичной опухоли. Процесс может происходить под действием механического давления, в результате повышения подвижности опухолевых клеток либо вследствие продукции опухолевыми клетками специфических белков, нарушающих строму опухоли.

  Усиленное прорастание в опухоль кровеносных сосудов обычно способствует процессу метастазирования.

  Стимуляция роста сосудов происходит, очевидно, согласно тому же механизму, который обеспечивает их рост в норме. Для кровеносных сосудов опухоль это дополнительная масса клеток, которая требует снабжения кровью и поэтому роста дополнительных сосудов.

  Очевидно, существует определенное соответствие между клеточной массой и развитием кровеносных сосудов. Нарушение такого соответствия формирует сигнал, стимулирующий развитие сосудов.

  Как проверить, какая из концепций относительно наличия в опухоли клеток с различным потенциалом метастазирования верна?

  Если верна мутационная концепция, то выделенные клетки с большой метастатической потенцией и клетки с низкой потенцией должны давать клоны с теми же признаками, как это следует из клонально-селекционной концепции рака.

  Если же верна тканевая модель, то каждая стволовая клетка создает клон, в котором клетки различаются степенью дифференцировки, что проявится в их различной метастатической способности. Согласно имеющимся фактам, опухолевые клетки не теряют способности к дифференцировке (Белоусова,Швембергер).

  Клетки колоний эмбриональных фибробластов, трансформированные in vitro вирусом саркомы мышей, вводили внутривенно мышам сингенной линии (Fidler, Poste).

  Установлено, что исследованные линии образуют различное количество фокусов в легких. Затем клоны из двух колоний (с низким и высоким метастатическим потенциалом) были реклонированы, и их метастатические возможности были исследованы. Оказалось, что каждый из исследованных клонов давал гетерогенную картину по количеству фокусов в легких.

  Причем клоны с высокими метастатическими потенциями проявили большую вариабельность, чем слабо метастазирующие клоны. Авторы делают вывод, что, несмотря на уницеллюлярное происхождение трансформированных клонов, каждый клон уже содержит субпопуляции клеток с различными метастатическими свойствами.

  Таким образом, результаты исследований подтвердили выводы, сделанные на основании тканевой модели, и разрушили представления, сделанные на основании мутационной гипотезы.

  Показано, что через 24 часа после попадания клеток в кровь только 1% из них сохраняет жизнеспособность, и только 0,1% обнаруживает способность давать метастазы (Fidler).

  Очевидно, это. можно объяснить тем, что такое процентное содержание соответствует количеству активизированных стволовых клеток в ткани, поскольку именно стволовые клетки являются источником раковых при трансформации.

  В настоящее время метастазирование рассматривается как многоступенчатый процесс.

  Выделяются последовательные этапы:

  * местная инвазия опухоли.

  * разрушение внеклеточногоматрикса протеазами.

  * передвижение опухолевых клеток в измененном внеклеточном матриксе.

  Обнаружена система регуляции активности протеолитических ферментов, затрагивающая синтез и выделение ферментов из клеток.

  Широко распространена гипотеза о положительной корреляции между показателями нестабильности генома, мутациями и злокачественностью.

  Выше мы попытались показать, что злокачественность опухолевых клеток имеет другую основу, связанную со свойствами стволовых клеток.

  Еще одним доводом, подкрепляющим нашу позицию, служат данные (Кравцов и др.), которые позволили авторам утверждать, что связь между злокачественностью и некоторыми показателями нестабильности генома не является обязательно положительной.

  Высказывается предположение, что, возможно, чрезмерно высокие частоты генетической изменчивости приводят к снижению жизнеспособности клеток и как следствие этого — к снижению их способности метастазировать.

  Таким образом, в понимание процесса метастазирования тканевая теория вносит ряд принципиально новых положений:

  * она меняет представление о природе злокачественных клеток, показывая, что злокачественность обусловлена не мутациями, а клоногенностью стволовых и коммитированных клеток, обладающих активизированными онкогенами, при нарушении тканевой регуляции.

  *новую трактовку получает проблема нарушения адгезии опухолевых клеток, что связывается со снижением дифференцированности клеток в результате эмбрионализации ткани при ускоренной пролиферации и снижением синтеза молекул адгезии.

  * новое освещение получила проблема гетерогенности клонов с различными потенциями к метастазированию, она связывается со структурой дифферона и степенью дифференцированности клеток клона.



Категория: Общая теория рака |
Просмотров: 386 | Теги: в Израиле, опухоль, Диагностика, обследование, онкология, рак, Факторы, опухоли, за рубежом, Лечение

Израиль - каталог сайтов, рейтинг, обзоры интернета ТИЦ и PR сайта by Анти-Бан Яндекса для сайта Russian America Top. Рейтинг ресурсов Русской Америки. Проверка ТИЦ