Приветствую Вас Гость | RSS

Онко-клиника в Израиле






ГлавнаяРегистрация Вход
Вторник, 26.09.2017, 19:08  
Главная » Статьи » Общая теория рака

Основания современной парадигмы. Часть 2


  Такую же характеристику дают И.Ф.Сейц и П.Г.Князев (1986), они пишут: «При несомненных конкретных, частных успехах точный молекулярный механизм действия канцерогенных веществ еще не раскрыт...

  Открытие онкогенов дало прямые доказательства роли изменений ДНК в инициации онкогенеза. Однако установление этого факта еще не прояснило, как именно исходные канцерогены осуществляют свое негативное действие.

  Онкогены, выявленные трансфекцией, по-видимому, представляют последнюю ступень в цепи событий... в то время как первые ступени остаются столь же таинственными, как и раньше».

  Как видим по этим высказываниям, ведущие специалисты — молекулярные онкологи пока признают непознанность тайны механизма рака.

  Давая оценку теории онкогена, Ю.Д.Иващенко и А.И.Быкорез (1990) пишут: «По-прежнему остается неясным, в чем суть первого этапа трансформации-инициации; какого типа нарушения в геноме происходят при этом, насколько они специфичны (для клеток, для канцерогена, для возраста и т.д.) и обратимы.

  Второй этап — промоция — также пока малоизученное явление: либо это достижение количественного порога каких-то изменений, начавшихся после инициации и требующих для своего развития действия промоторов, либо это независимые от инициации события, но проявляющиеся только в клетках, прошедших инициацию и некоторым образом «коммитированных» к экспрессии трансформированного фенотипа и генотипа.

  Это же относится и к прогрессии». Складывается впечатление, что при всех своих достоинствах и лидерстве теория онкогена не объясняет главного — как же осуществляется трансформация клетки, т.е. она выявила результат трансформации в виде активизации онкогенов, но не способна объяснить, каков механизм достижения такого результата, т.е. как осуществляется трансформация.

  Согласно Р.Марри (1993), «...механизмы, с помощью которых промоторы превращают «инициированные» клетки в опухолевые, остаются пока невыясненными».

  Методологический просчет и неполнота теории онкогена проявляется в том, что она не учитывает роли предраковых тканевых изменений, связанных с избыточной длительной пролиферацией, таких, как гиперплазия, дисплазия, эрозия и т.д.

  Эти процессы, согласно клиническим наблюдениям, непосредственно предшествуют и причинно связаны с опухолеобразованием, однако проблема роли предрака в теоретическом плане осталась нерешенной, роль и механизмы предрака остались нераскрытыми.

  Объяснение, состоящее в том, что в предраке увеличивается количество молодых клеток и поэтому увеличивается вероятность мутаций, не затрагивает сам механизм трансформации.

  Это означает, что тканевые изменения выносятся за скобки, поскольку сводятся к фону, на котором осуществляется трансформация в виде мутации онкогенов.

  Очевидно, для построения общей теории необходимо связать повышенный режим пролиферации с нарушением регуляции тканевого гомеостаза, омоложением клеток, выходом из-под контроля стволовых клеток, в целостную непротиворечивую картину, т.е. необходимо выявить последовательность событий, разрушающих тканевый контроль.

  Становится ясно, что с позиции тканевого подхода к идее связи трансформации с активизацией онкогенов можно прийти принципиально иным путем, минуя прямолинейную схему канцерогенеза, т.е. согласно тканевой теории (Черезов, 1987, 1990,1993) трансформация обусловлена не деструктивными повреждениями ДНК, а выходом из-под контроля стволовых клеток, обладающих активизированными онкогенами при нарушении тканевого гомеостаза.

  Это означает, что канцерогенность связана не с генотоксическим эффектом, а с промоторным действием канцерогенов. Обосновать это можно тем, что промоторным эффектом обладают все канцерогены, а генетоксическим — лишь некоторые из них.

  В пользу такой точки зрения говорят данные по нормализации опухолевых клеток при дифференцировке, что опровергает мутационный механизм и соответственно генотоксический эффект как причину трансформации.

  На основе большого экспериментального материала группа ленинградских авторов пришла к следующему выводу, они пишут: «Нет никаких бесспорных доказательств того, что структурно-химические изменения в ДНК, вызванные введением канцерогена, действительно являются единственной, необходимой и достаточной причиной малигнизации, а не относятся к разряду сопутствующих явлений... Поэтому мутационный механизм является очень сомнительным» (Цитологические аспекты первичного действия химических канцерогенов. Л., 1982).

  Такой же вывод делает американский автор (Topal, 1988): по его мнению, в целом нет достаточно данных для вывода о том, что активация онкогенов возникает вследствие индуцированных мутаций в определенной последовательности ДНК.

  В работе японских авторов (Sugio et al., 1988) показано, что структура 19 онкогенов не модифицировалась при аденоме или раке, за исключением амплификации гена с-тус, выявленного в одном образце рака, но не в материале аденомы, полученной от того же больного.

  К.М.Кроче и Дж.Клейн (1985) установили, что, хотя в клетках лимфомы Беркитта человека происходит несколько различных хромосомных перестроек, белок, кодируемый геном с-тус, во всех случаях качественно один и тот же.

  Авторы обнаружили, что первый экзон с-тус не участвует в кодировании белка, а кодирующая белок область гена начинается со второго экзона.

  Из этого следует, согласно авторам, что активация онкогенных свойств гена с-тус не является результатом перестроек при транслокации, следовательно, злокачественный эффект транслокации не связан с каким-либо изменением внутри гена.

  С нашей точки зрения, это означает, что транслокация и трансформация причинно не связаны между собой.

  В исследованиях по нормализации опухолевых клеток было показано (Сакс, 1986), что нарушение хромосом не определяет трансформацию.

  Авторы задались вопросом: восстанавливается ли нормальное состояние хромосом в лейкемических клетках, в которых искусственно вызваны дифференцировка и прекращение деления?

  Происходит ли коррекция генетических дефектов или же развитие клетки переключается со злокачественного на нормальное «в обход» этих нарушений? Авторы обнаружили, что в лейкемических миелоидных клетках, принужденных к дифференцировке, аномалии хромосом сохраняются.

  Следовательно, с помощью индукции дифференцировки остановка злокачественного роста достигается «в обход» тех генетических дефектов, которые нарушили нормальный ход событий дифференцировки и размножения.

  Вывод, сделанный Л.Саксом, подтверждает нашу точку зрения о том, что генетические повреждения ДНК не являются причиной трансформации. Отличие нашей точки зрения состоит в том, что поскольку нормализация идет «в обход», то нет основания считать, что генетические дефекты являются причиной трансформации.

  Возникает вопрос, из какой группы клеток происходят опухолевые клетки: из группы дифференцированных клеток, которые подвергаются генетическим нарушениям при канцерогенном воздействии на ткань, или из группы молодых, появившихся в результате деления стволовых клеток?

  Если бы опухолевые клетки происходили из пула деструктивных старых клеток, то трансформация носила бы необратимый характер, обратимость же трансформации указывает на происхождение опухолевых клеток из пула стволовых делящихся клеток.

  Об этом также говорят данные потери способности к пролиферации зрелых клеток. Это означает, что трансформация носит не прямой характер, т.е. осуществляется не путем контакта канцерогена с клеткой и генами, а в результате длительной хронической пролиферации.

  Иначе говоря, пул поврежденных канцерогенами клеток и пул клеток, выходящих из-под контроля, могут не совпадать.

  Идея «непрямого» механизма трансформации позволяет объяснить многие факты, не имевшие рационального объяснения, в частности почему в ряде случаев наблюдается отсутствие вирусного генома в раковых клетках при вирусном канцерогенезе.



Категория: Общая теория рака |
Просмотров: 438 | Теги: в Израиле, опухоль, Диагностика, обследование, онкология, рак, парадигма, опухоли, за рубежом, Лечение

Израиль - каталог сайтов, рейтинг, обзоры интернета ТИЦ и PR сайта by Анти-Бан Яндекса для сайта Russian America Top. Рейтинг ресурсов Русской Америки. Проверка ТИЦ